Simplificando o artigo: Linalol como ferramenta terapêutica e medicinal no tratamento da depressão: uma revisão

Introdução

A depressão é uma doença comum em todo o mundo que afeta o funcionamento diário e a qualidade de vida das pessoas. É um problema de saúde mental que causa episódios repetidos de tristeza profunda. Esses episódios vêm com vários sintomas, como:

• Sentimento de tristeza ou vazio
• Falta de interesse ou prazer em atividades
• Ansiedade
• Problemas para dormir ou comer
• Sentimentos de culpa e baixa autoestima
• Dificuldade para se concentrar

Designed by freepik  – Linalol no tratamento da depressão.

O que causa a depressão e como o Linalol pode atuar?

Os cientistas ainda não sabem exatamente o que causa a depressão, mas há algumas teorias. Aqui estão algumas das possíveis causas:

Tabela 1 – Fatores fisiopatológicos da depressão. 

Adaptado de: DOS SANTOS, Éverton Renan Quaresma et al. Linalool as a therapeutic and medicinal tool in depression treatment: A review. Current Neuropharmacology, v. 20, n. 6, p. 1073, 2022. – Linalol no tratamento da depressão.

a) Neurotransmissores

Historicamente, a depressão foi associada à Teoria da Monoamina que relaciona essa doença com desequilíbrios da atividade de neurotransmissores como serotonina, norepinefrina e também dopamina. 

• Serotonina: A serotonina é conhecida como um neurotransmissor “do bem-estar”. Ela regula o humor, o sono, o apetite e o comportamento sexual. Baixos níveis de serotonina têm sido associados a sintomas de depressão, como tristeza persistente, falta de interesse em atividades normais e sentimentos de desesperança.
• Norepinefrina: A norepinefrina é um neurotransmissor que desempenha um papel na resposta ao estresse e na regulação do humor. Níveis baixos de norepinefrina podem estar relacionados a sintomas de depressão, incluindo fadiga, dificuldade de concentração e falta de motivação.
• A dopamina também está envolvida na manifestação da depressão, mas em menor grau. Ela ajuda a regular o humor, o sistema de recompensa e a motivação. 

Evidências da interação do linalol com os neurotransmissores 

Para entender melhor como o linalol funciona, cientistas descobriram que bloquear um receptor de serotonina específico (5-HT1A) impede o efeito antidepressivo do linalol, sugerindo que o linalol atua diretamente nesses receptores após a serotonina ser liberada. Outro estudo investigou o óleo essencial de lavanda, que também contém linalol. Os resultados mostraram que tanto o óleo de lavanda quanto o linalol impedem a recaptação da serotonina (mecanismo semelhante aos medicamentos convencionais), aumentando sua disponibilidade no cérebro, o que pode explicar seus efeitos antidepressivos. Em modelos de privação de sono, o linalol aumentou os níveis de serotonina no hipocampo e melhorou comportamentos relacionados ao estresse. A inalação de linalol restaurou os níveis de noradrenalina e dopamina em ratos submetidos ao estresse, sugerindo uma inibição da renovação acelerada dessas catecolaminas. 

b) Estresse e depressão

Pessoas com depressão muitas vezes têm níveis elevados de cortisol. Isso pode desregular a resposta ao estresse, causando mudanças no cérebro que podem levar à depressão. Quando estamos estressados, o corpo libera hormônios do estresse, como o cortisol. A exposição prolongada ao cortisol em níveis elevados pode levar à disfunção do eixo HPA (hipotálamo-pituitária-adrenal), levando a um ciclo de maior produção de cortisol e perturbação do equilíbrio hormonal no cérebro. Altos níveis de cortisol podem causar redução do volume do hipocampo, que desempenha um papel crucial na regulação do humor e da memória. Além disso, a própria exposição prolongada ao cortisol também pode afetar negativamente a capacidade de adaptação, a resiliência psicológica e a função cognitiva, como memória, atenção e tomada de decisão, aumentando o risco de desenvolver depressão.

Evidências da influência do linalol no controle do estresse e do cortisol

O linalol também influencia o eixo HPA, que regula a resposta ao estresse. Estudos demonstraram que o linalol modula a expressão de genes no hipotálamo, o que ajudou a diminuir os níveis de cortisol, um hormônio do estresse. Além disso, o linalol ajudou a regular neurotransmissores como dopamina, acetilcolina e glutamato, além de melhorar a função do sistema GABA, que acalma o cérebro. Isso mostra que o linalol pode influenciar como o cérebro reage ao estresse, ajustando a produção de hormônios e neurotransmissores. Em estudos com humanos, a inalação de linalol mostrou reduzir parâmetros fisiológicos do estresse, como pressão arterial, variação da frequência cardíaca e níveis de cortisol salivar. Sendo uma ferramenta útil para reduzir o estresse e melhorar o bem-estar geral.

c) Inflamação

Quando o corpo detecta uma ameaça, como uma infecção ou lesão, ele desencadeia uma resposta inflamatória. Isso envolve a liberação de substâncias químicas chamadas citocinas, como interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral α (TNF-α), interferon-γ (IFN-γ), leucotrienos (LTs) e prostaglandinas (PGs). que ajudam a combater a infecção. Em alguns casos, essa resposta inflamatória pode se estender ao cérebro, onde as citocinas podem atravessar a barreira hematoencefálica (uma barreira protetora que normalmente limita a entrada de substâncias no cérebro) e desencadear uma resposta inflamatória no sistema nervoso central, interferindo na produção, liberação e atividade de neurotransmissores como serotonina, dopamina e noradrenalina, causando a depressão. 

Evidências das propriedades antiinflamatórias do linalol

O linalol pode reduzir a inflamação, que é a resposta do corpo a lesões ou infecções, causando inchaço, dor, calor e vermelhidão. A inflamação é regulada por diversas substâncias no corpo, como citocinas (proteínas sinalizadoras) e enzimas. O linalol age bloqueando várias vias de sinalização inflamatória, o que impede a produção de substâncias que causam inflamação. Isso inclui a inibição de proteínas como NF-κB e outras moléculas que são importantes na resposta inflamatória.

Estudos e Descobertas – Linalol no tratamento da depressão.

• Modelos Experimentais de Inflamação: Em testes com células e animais, o linalol foi capaz de inibir a resposta inflamatória, revertendo os principais sinais de inflamação.
• Sistema Nervoso Central: Estudos mostraram que o linalol pode bloquear certas proteínas (como TNF-α e IL-1β) que causam inflamação no cérebro. Isso pode ajudar a reduzir a dor e a sensibilidade.
• Expressão Gênica: Em um estudo com ratos, o linalol reduziu a expressão de genes associados à inflamação, como COX-2 e NOS2, mostrando sua eficácia em diminuir os mediadores inflamatórios.
• Inflamação Induzida por LPS: Em modelos de inflamação induzida por lipopolissacarídeos (LPS), uma substância que simula infecções bacterianas, o linalol inibiu a produção de várias substâncias inflamatórias através de caminhos de sinalização específicos no corpo.
• Doença de Alzheimer: Em camundongos com uma condição semelhante à doença de Alzheimer, o linalol reduziu a inflamação no cérebro e melhorou tanto os sintomas comportamentais quanto neuropatológicos.
• Outros Modelos Inflamatórios: O linalol também mostrou reduzir a dor e a inflamação em outros modelos, como a hiperalgesia (aumento da sensibilidade à dor) induzida por várias substâncias.

d) Estresse oxidativo

O que é Estresse Oxidativo?

Estresse oxidativo ocorre quando há um desequilíbrio entre a produção de radicais livres (moléculas instáveis) e a capacidade do corpo de neutralizá-los com antioxidantes. Esse desequilíbrio pode causar danos celulares e está associado a várias doenças, incluindo transtornos de humor.

O cérebro é particularmente vulnerável ao estresse oxidativo devido ao seu alto consumo de oxigênio e às membranas lipídicas ricas em ácidos graxos, que são suscetíveis ao ataque de radicais livres. O estresse oxidativo pode levar ao dano oxidativo de lipídios, proteínas e ácidos nucléicos nos neurônios, comprometendo sua função e sobrevivência, reduzindo a capacidade do cérebro de se adaptar a mudanças ambientais e de regenerar células neuronais perdidas.

Linalol e suas propriedades antioxidantes

Linalol tem sido estudado por sua capacidade de combater o estresse oxidativo, ajudando a proteger as células contra danos pelos seguintes mecanismos:

1. Eliminação de Radicais Livres: Neutraliza radicais livres diretamente.
2. Aumento de enzimas antioxidantes: Melhora os níveis de enzimas como superóxido dismutase e catalase, que protegem as células.
3. Ativação da via de sinalização Nrf2: Estimula a via Nrf2, que regula a resposta antioxidante do corpo.

Importância na Saúde Mental

Estudos sugerem que o estresse oxidativo pode estar ligado à depressão. A atividade antioxidante do linalol pode ajudar a reduzir esse estresse oxidativo, potencialmente contribuindo para efeitos antidepressivos.

e) Fatores neurotróficos

Os fatores neurotróficos são substâncias que ajudam a manter as células cerebrais saudáveis e promovem a neuroplasticidade (capacidade do cérebro de se adaptar). O BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) é um desses fatores. Baixos níveis de BDNF estão ligados à depressão. Tratamentos antidepressivos podem aumentar os níveis de BDNF, melhorando a saúde das células cerebrais e ajudando na recuperação da depressão.

Estudos recentes indicam que o linalol pode influenciar positivamente os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a neuroplasticidade, contribuindo para a melhoria das funções cognitivas e possivelmente aliviando sintomas depressivos.

Mecanismos de ação do linalol

• Modulação da neuroplasticidade: O linalol pode aumentar a expressão de BDNF e outros fatores neurotróficos, promovendo a sobrevivência e crescimento dos neurônios.
• Redução do estresse oxidativo: Como visto no item anterior, ao diminuir o estresse oxidativo, o linalol protege os neurônios de danos e apoia a função cerebral saudável.
• Regulação do Eixo HPA: O linalol pode ajudar a equilibrar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), que está envolvido na resposta ao estresse oxidativo.

Figura 1 – Representação hipotética de possíveis alvos de interação do linalol em diversos fatores fisiopatológicos de transtornos depressivos.

Abreviaturas: 5-HT 1A : receptor serotoninérgico, α 2 : receptor noragrenérgico, α 1 : receptor noragrenérgico, ABTS: 2,2′-azino-bis (ácido 3-etilbenzotiazolina-6-sulfônico), ACTH: hormônio adrenocorticotrófico, AKT: proteína quinase B, ASC: proteína semelhante a uma mancha associada à apoptose contendo um domínio de recrutamento de caspases, BDNF: fator neurotrófico derivado do cérebro, BrdU: bromodeoxiuridina, CALNN: Cys-Ala-Leu-Asn-Asn, CaMKII: cálcio-calmodulina- proteína quinase II dependente, cAMP: adenosina monofosfato cíclico, CNS: Sistema Nervoso Central, COX-2: ciclooxigenase 2, CRF: fator de liberação de corticotropina, CSF: líquido cefalorraquidiano, DNA: ácido desoxirribonucléico, HO-1: heme oxigenase-1, HPA: Hipotálamo-Hipófise-Adrenal, IFN-γ: interferon-γ, IL-1: interleucina-1, IL-1α: interleucina-1α, IL-1β: interleucina-1β, IL-6: interleucina-6, iNOS: óxido nítrico sintase induzível, LPS: lipopolissacarídeos, LTs: leucotrienos, MAPK: proteína quinase ativada por mitógeno, NF-κB: fator nuclear kappa B, NLRP3: família de receptores semelhantes a Nod, domínio pirina contendo 3, NMDA: N-metil-d -aspartato, NO: óxido nítrico, Nos2: óxido nítrico sintase 2, Nrf2: fator nuclear fator 2 relacionado ao eritróide-2, PGE2: prostaglandinas E2, PGs: prostaglandinas, TLR4: receptor toll-like 4, TNF-α: necrose tumoral fator α, TrkB: receptor de tropomiosina quinase B, UVB: ultravioleta –B. – Linalol no tratamento da depressão.

Outras atividades biológicas do linalol

O linalol possui diversas atividades biológicas documentadas na literatura científica, além de seus efeitos sobre os fatores fisiopatológicos da depressão. Essas atividades incluem:

• Modulação do eixo Microbiota-Intestino-Cérebro: O linalol mostrou eficácia na inibição de diversas cepas patogênicas, incluindo E. coli, P. aeruginosa, S. typhimurium e S. aureus enquanto preservam ou até promovem o crescimento de microbiota benéfica, como Lactobacillus spp.. Esta atividade antimicrobiana pode ajudar a regular a microbiota intestinal, potencialmente reduzindo os sintomas depressivos ao equilibrar as populações microbianas no intestino.
• Anticonvulsivante: A superestimulação do receptor glutamato-NMDA está envolvida na etiopatologia da depressão. O linalol, ao atuar como antagonista dos receptores NMDA, pode contribuir para a melhora dos sintomas depressivos. Também inibe a adenilato ciclase, o que pode ter implicações na fisiopatologia da epilepsia.
• Sedativa: O linalol inalado produziu efeitos sedativos em modelos de camundongos, reduzindo a locomoção e aumentando o tempo de sono.
• Ansiolítica: Estudos demonstraram que a inalação de linalol induz efeitos ansiolíticos em testes comportamentais clássicos em ratos, através da interação com a transmissão GABAérgica.

Esses efeitos abrangentes indicam o potencial terapêutico do linalol para diversos distúrbios neurológicos e psiquiátricos, tornando-o um composto bioativo promissor para futuras pesquisas e aplicações clínicas.

Fontes naturais de linalol

O linalol é amplamente encontrado em concentrados voláteis de plantas aromáticas, representando cerca de 70% do conteúdo em aproximadamente mil plantas investigadas. Algumas espécies de fungos também produzem linalol . Entre as principais fontes naturais de linalol estão:

• Óleo essencial de pau-rosa (Aniba rosaeodora): Encontrado na região amazônica do Brasil, Guiana, Suriname, Peru, Colômbia e Venezuela. O teor de linalol no óleo essencial de pau-rosa pode variar entre 70% e 90%.
• Macacaporanga (Aniba parviflora): Outra espécie amazônica com teor de linalol variando de 32% a 40% .
• Caatinga-de-mulata (Aeollanthus suaveolens): Planta medicinal cultivada em Belém, PA, Brasil, com linalol como constituinte primário variando de 31,6% a 49,3% .
• Óleo de coentro (Coriandrum sativum): Uma herbácea anual do Mediterrâneo e do Oriente Médio, com cerca de 70% de conteúdo de linalol, cultivado principalmente na Índia, Norte da África, China, Europa e Tailândia .
• Óleos quimiotípicos de manjericão (Ocimum basilicum): Erva anual com alto teor de (-)-linalol, cerca de 70%, utilizada nos mercados de alimentos, farmacêutica, cosmética e aromaterapia .
• Óleo de lavanda (Lavandula angustifolia): Planta aromática e medicinal originária do Mediterrâneo e do sul da Europa, com linalol (25-38%) e acetato de linalila (25-45%) como constituintes primários .
• Cinnamomum camphora e C. osmophloeum: Plantas nativas do sul da China e do Japão, com óleos quimiotípicos de alto teor de linalol (58-92%) . O óleo de C. osmophloeum, em Taiwan, contém cerca de 90% de linalol .

A produção de linalol é significativa tanto a partir de fontes naturais quanto por síntese química. Em 2000, metade do linalol produzido foi sintetizado, enquanto a outra metade foi extraída de plantas aromáticas. Este composto monoterpênico tem destaque no mercado internacional, na medicina tradicional, na aromaterapia e, mais recentemente, no tratamento de diversas doenças, como a depressão.

Conclusão – Linalol no tratamento da depressão.

Nos últimos anos, o conhecimento sobre a etiologia da depressão avançou consideravelmente. Inicialmente, a atenção estava centrada na hipótese monoaminérgica, mas atualmente outros fatores fisiopatológicos têm ganhado destaque. Estes incluem relações com fatores ambientais, mediadores endócrinos, inflamatórios, imunológicos, metabólicos, estresse oxidativo e componentes celulares, moleculares e epigenéticos da plasticidade.

Nesse contexto, o linalol surge como um composto bioativo promissor para tratar transtornos depressivos. Estudos indicam que o linalol interage com diversos fatores fisiopatológicos da depressão, agindo em múltiplos alvos dentro de um mesmo fator etiológico. Esta capacidade de atuação ampla sugere uma vantagem sobre os antidepressivos tradicionais, que geralmente se concentram na via monoaminérgica, inibindo a recaptação de serotonina e norepinefrina.

A ação do linalol em diversas vias fisiopatológicas pode reduzir a dose necessária para obter uma resposta antidepressiva. Futuras pesquisas sobre o mecanismo de ação antidepressiva do linalol devem focar em seu perfil farmacocinético, diferentes doses e vias de administração, e a aplicação de diferentes antagonistas nos possíveis alvos de interação com esse monoterpeno. Essas investigações ajudarão a esclarecer o mecanismo pleiotrópico de atividade biológica do linalol, ampliando seu potencial terapêutico.

Atenção!!!

Alguns dos efeitos do linalol descritos aqui são baseados em estudos realizados principalmente em modelos animais, como camundongos e ratos. Embora esses estudos forneçam informações valiosas sobre como o linalol pode funcionar, é importante entender algumas limitações e implicações:

1. Diferenças entre espécies: Os organismos de animais e humanos podem reagir de maneira diferente a substâncias químicas. Resultados positivos em animais não garantem os mesmos efeitos em humanos.

2. Modelos experimentais: Os modelos de inflamação induzida em animais são simplificações de processos inflamatórios complexos que ocorrem em humanos. Portanto, os resultados podem não se traduzir diretamente para a prática clínica.

3. Segurança e eficácia: Antes que tratamentos baseados em linalol possam ser recomendados para uso em humanos, são necessários ensaios clínicos rigorosos para confirmar sua segurança e eficácia.

4. Aplicações clínicas: Embora promissores, os efeitos observados em animais precisam ser validados em humanos para entender melhor as doses apropriadas, possíveis efeitos colaterais e interações com outros medicamentos.

Referência: DOS SANTOS, Éverton Renan Quaresma et al. Linalool as a therapeutic and medicinal tool in depression treatment: A review. Current Neuropharmacology, v. 20, n. 6, p. 1073, 2022. –

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